Farmakoloji bilgileri, famakokinetik, farmakodinamik:
Sisteinil lökotrienler (LTC4, LTD4, LTE4) araşidonik asit metabolizmasının ürünleridir ve mast hücreleri ve eozinofiller dahil olmak üzere çeşitli hücrelerden salıverilirler. Bu eikozanoidler sisteinil lökotrien (CysLT) reseptörlerine bağlanırlar. CysLT tip-1 (CysLT1) reseptörü insan solunum sisteminde (solunum yolundaki düz kas hücreleri ve solunum yolundaki makrofajlar) ve diğer pro-enflamatuvar hücrelerde (eozinofiller ve belirli miyeloid kök hücreleri) bulunur. Sisteinil lökotrienler astım ve alerjik rinit patofizyolojisiyle ilişkilendirilmiştir. Astımda lökotrien aracılı etkiler solunum yolunda ödem, düz kas kontraksiyonu ve hücre aktivitesinde enflamatuvar süreçle ilişkili değişiklikleri içerir. Alerjik rinitte sisteinil lökotrienler alerjen ile karşılaşmadan sonra hem erken hem de geç faz reaksiyonlarında burun mukozasından salıverilir ve alerjik rinit semptomlarıyla ilişkilidirler. Sisteinil lökotrienlerin intranazal yolla uygulanmasının burun hava yolunda direnci ve burun tıkanıklığı semptomlarını artırdığı gösterilmiştir.
SINGULAIR intranazal test çalışmalarında incelenmemiştir. İntranazal test çalışmalarının klinik önemi bilinmemektedir.
5.2. Farmakokinetik özellikler
Genel Özellikler
Emilim
Montelukast oral uygulamadan sonra gastrointestinal kanaldan hızla emilir. 4 mg çiğneme tableti pediyatrik hastalarda aç karnına uygulandıktan sonra montelukast ortalama pik plazma konsantrasyonuna (Cmax) 2 saatte (Tmax) ulaşır. Ortalama oral biyoyararlanım %64’dür. Oral biyoyararlanım ve Cmax sabah alınan standart öğünden etkilenmez.
Dağılım
Montelukast plazma proteinlerine %99’dan daha yüksek oranda bağlanır. Montelukastın kararlı durum dağılım hacmi 8-11 litre arasındadır. Radyoizotopla işaretlenmiş montelukast ile sıçanlarda yapılan çalışmalar kan-beyin bariyerini minimal olarak geçtiğini göstermektedir. Ayrıca, radyoizotopla işaretlenmiş materyalin dozdan sonra 24 saatteki konsantrasyonları diğer tüm dokularda minimaldir.
Biyotransformasyon
Montelukast yaygın şekilde metabolize olur. Terapötik dozlarla yapılan çalışmalarda, montelukast metabolitlerinin plazma konsantrasyonları erişkinlerde ve pediyatrik hastalarda kararlı durumda ölçülemeyecek kadar düşüktür.
İnsan karaciğer mikrozomlarının kullanıldığı in vitro çalışmalar P450 3A4 ve 2C9 sitokromlarının montelukast metabolizmasında rol oynadığını göstermektedir. Sitokrom P450 3A4 (örn., ketokonazol, eritromisin) veya 2C9’un (örn., flukonazol) bilinen inhibitörlerinin montelukastın farmakokinetik özelliklerine etkisini araştıran klinik çalışmalar yapılmamıştır. İnsan karaciğer mikrozomlarından elde edilen ek in vitro sonuçlara göre, montelukastın terapötik plazma konsantrasyonları P450 3A4, 2C9, 1A2, 2A6, 2C19 veya 2D6 sitokromlarını inhibe etmez.
In vitro çalışmalar montelukastın sitokrom P450 2C8’in güçlü bir inhibitörü olduğunu göstermiştir; ancak montelukast ve rosiglitazonu (esas olarak CYP2C8 ile metabolize edilen ilaçları temsil eden bir ’’prob’’ substratı) içeren bir klinik ilaç etkileşimi çalışmasının verileri montelukastın in vivo koşullarda CYP2C8’i inhibe etmediğini göstermiştir. Dolayısıyla montelukastın bu enzim ile metabolize edilen ilaçların metabolizmasını değiştirmesi beklenmez .
Eliminasyon
Montelukastın plazma klerensi sağlıklı erişkinlerde ortalama 45 ml/dakikadır. Radyoizotopla işaretlenmiş montelukastın oral bir dozundan sonra, radyoaktivitenin %86’sı 5 günlük feçes örneklerinde ve <%0.2’si idrarda saptanmıştır. Montelukastın oral biyoyararlanım rakamlarıyla birlikte ele alındığında bu, montelukast ve metabolitlerinin neredeyse sadece safra yoluyla atıldığını gösterir.
Birçok çalışmada montelukastın ortalama plazma yarılanma -ömrü sağlıklı genç erişkinlerde 2.7-5.5 saat arasında değişmiştir.
Doğrusallık / Doğrusal olmayan durum:
Montelukastın farmakokinetik verileri 50 mg’ye kadar oral dozlarda lineere yakındır. 10 mg montelukastın günde tek doz kullanımı sırasında ana ilaç plazmada çok az miktarda birikmiştir (yaklaşık %14).
Hastalardaki karakteristik özellikler
Cinsiyet:
Montelukastın farmakokinetik özellikleri kadınlarda ve erkeklerde benzerdir.
Yaşlılar:
Montelukastın tekli 10 mg oral dozunun farmakokinetik profili ve oral biyoyararlanımı yaşlı ve genç erişkinlerde benzerdir. Montelukastın plazma yarılanma -ömrü yaşlılarda biraz daha uzundur. Yaşlılarda doz ayarlaması gerekmez.
Irk:
Irka bağlı farmakokinetik farklar incelenmemiştir.
Karaciğer yetmezliği:
Hafif-orta derecede karaciğer yetmezliği ve klinik siroz bulguları olan hastalarda montelukastın metabolizmasında azalma olduğunu gösteren kanıtlar vardır ve tekli 10 mg dozdan sonra montelukastın ortalama plazma konsantrasyon eğrisi altında kalan alanı (EAA) %41 (%90 GA= %7, %85) daha yüksektir. Montelukastın eliminasyonu sağlıklı gönüllülere göre biraz uzamıştır (ortalama yarı-ömür= 7.4 saat). Hafif-orta derecede karaciğer yetmezliği olan hastalarda doz ayarlaması gerekmez. SINGULAIR’in daha ciddi karaciğer fonksiyon bozukluğu olan hastalarda veya hepatitli hastalardaki farmakokinetik özellikleri incelenmemiştir.
Böbrek yetmezliği:
Montelukast ve metabolitleri idrarla atılmadığından, montelukastın farmakokinetik özellikleri böbrek yetmezliği olan hastalarda incelenmemiştir. Bu hastalarda doz ayarlaması gerekmez.
Pediyatrik hastalar:
Farmakokinetik çalışmalar 4 mg çiğneme tableti formülasyonunun sistemik maruz kalımını 2-5 yaş arası pediyatrik hastalarda incelemiştir. 4 mg çiğneme tabletlerinin 2-5 yaş arası pediyatrik hastalardaki ortalama sistemik maruz kalımı, 10 mg film kaplı tabletin erişkinlerdeki ortalama sistemik maruz kalımıyla benzerdir. 4 mg çiğneme tableti 2-5 yaş arası pediyatrik hastalarda kullanılmalıdır.
4 mg oral granül formülasyonu 4 mg çiğneme tabletiyle biyoeşdeğer olduğundan, 2-5 yaş arası pediyatrik hastalarda 4 mg çiğneme tabletine alternatif bir form olarak kullanılabilir.
