Fentanil karaciğerde CYP3A4 izoenzimi ve intestinal mukoza tarafından metabolize edilir. Makrolid antibiyotikler gibi, CYP3A4’e karşı etkili inhibitörler, örneğin eritromisin, ketokonazol ve belirli proteaz inhibitörleri, örneğin ritonavir, oral yoldan alınan fentanilin biyoyararlanımını artırabilir ve sistemik klerensini düşürebilir, bu da daha fazla ve uzun opioid etkiye yol açabilir. Benzer bir etki CYP3A4’ü inhibe ettiği bilinen greyfurt suyunun birlikte tüketilmesi sonucunda da görülebilir. Bu nedenle fentanil’ in CYP3A4 inhibitörleriyle aynı anda verilmesi konusunda dikkatli davranılması önerilmektedir.