Tüm Bölümler » Gastroenteroloji » Crohn hastalýðý - sorularla » Tedavi

Crohn hastalýðýnda biyolojik tedaviler- örnek vaka anlatýmlý

Prof.Dr. Yusuf AKCAN

Güncelleme: 3/20/2014

36 yaþýnda erkek hasta , 5 mg / kg dozunda infiximab ve beraberinde 6- MP alýyor daha önce iki kere rezeksiyon geçirmiþ. Crohn hastasý bir vakada bu tedaviler ile iki haftada yakýnmalar düzelmiþ, dýþkýlama sayýsý 3 e düþmüþtür. Hasta bu tedaviye 12 ay devam ettikten sonra 12. Ayda yakýnmalarý tekrar karýn aðrýlarý, abdominal kramplar ve ishal sayýsýnda artma þeklinde deðiþmiþtir. Bu durumda aþaðýdaki ihtimaller akýlda tutulmalýdýr.

Ýnfliximab a karþý antikorlar geliþmiþ olabilir. Ancak daha ileri testlere geçmeden önce BT enterografi çekilerek hastalýðýn son durumu hakkýnda fikir sahibi olunmalýdýr.

Cerrahi sonrasý takiplerde yapýlan endoskopilerde bir klasifikasyon mevcuttur. Bu sýnýflandýrmaya göre i3 ve i4 olanlarda semptomatik rekürrens ve cerrahi ne rezeksiyon ihtiyacý çok olacaðýndan dolayý bu hastalar da postoperatif olarak idame tedavisi yapýlmalýdýr. Ýdame tedavisinde tiyopürin, biyolojik tedaviler veya her ikisi birden kullanýlmalýdýr.

Ýlk defa 1998 yýlýnda chimerik fare-insan anti TNF antikoru olan infliximab ýn keþfedilmesi Crohn hastalýðýnda biyolojik tedaviler açýsýndan bir devrim olmuþtur. Ýnfliximab yanýnda diðer anti tnf ajanlarý da geliþtirilmiþtir.

Bunlardan adalimumab tamamen insan anti tnf antikorudur.

Sertolizumab anti tnf antikorunun Fab kýsmýna karþý geliþtirilmiþ ve pegylated edilmiþ bir antikordur.

Bunlarýn dýþýnda anti integrin antikorlarý da biyolojik tedavi olarak kullanýlmaktadýr. Bunlardan Natalizumab Crohn Hastalýðý açýsýndan onaylanmýþtýr.

Biyolojik tedaviler özellikle fistülü Crohn Hastalýðý olanlarda remisyon indüksiyonu ve idamesinde kendilerine yer bulmuþ tedaviler olmuþlardýr.

Hastalarýn %70 i baþlangýçta tedaviye iyi cevap verirlerken zaman geçtikçe biyolojik tedavilere olan cevap azalmaktadýr. Bunu sebebi Crohn hastalýðýnda ileri ki dönemlerde inflamasyondan ziyade fibroz ve fistüllerin öne çýkmasýdýr.

Biyolojik tedaviler ise anti inflammatuar olarak daha etkilidirler. Anti tnf antikorlarýnýn tedavideki etkinlikleri açýsýndan aralarýnda önemli bir fark yoktur.

Bu yüzden klinik olarak cevap alýnamadýðý durumlarda alternatif olarak diðer anti tnf ilaçlarýna geçilmesi pek akýllýca durmamaktadýr.

Biyolojik ajanlardan tedaviye cevap alýnamamasýnýn üç temel sebebi vardýr.

Biyolojik ajanlara karþý antikor geliþmesi,
Biyolojik ajanlarýn klirensinin artmasý,
Cevapsýzlýðýn asýl nedenin non inflamatuar bir komplikasyon olmasý

Ýnfiximaba karþý antikor geliþmesi beraberinde Azatiopürin veya altý- MP kullanarak azaltýlabilir. Bu çalýþmalarda gösterilmiþtir. Biyolojik ajan tedavisi alan kiþilerde cevapsýzlýk görüldüðünde bu ajanlarý deðiþtirmek veya dozunu artýrmak gibi seçeneklerden önce klinik cevapsýzlýðýn altta yatan non inflamatuar bir sebebe baðlý olmadýðýndan emin olmak gerekir.

Olabilecek diðer nedenler arasýnda þunlar sayýlabilir.

Enterik enfeksiyonlar,
Diyete baðlý baðýrsak bozukluklarý,
Darlýklar
Fonksiyonel sebepler, irritabl barsak sendromu

Ýnflamatuar olmayan komplikasyonlar dýþlanmalýdýr. Bunun için

BT enterografi,
ince barsak X -R,
fekal calprotectin, veya laktoferrin,
serum CRP yeterli olabilir.

inflamatuar olmayan bir barsak hastalýðý komplikasyonu darlýk veya irritabl barsak sendromu gibi bir durum tespit edilirse öncelikle bu tedavi edilmedir.

Crohn Hastalýðý baþlangýç davranýþ þekli inflamatuar tipte bir hastalýktýr. Zaman ilerledikçe bu daraltýcý ve fistülize edici tiplere dönmektedir. Hastalýðýn ilerleyen dönemlerinde daraltýcý ve fistülize edici komplikasyonlara döndüðü zaman biyolojik ajanlar ve diðer anti inflamatuar ajanlar daha az etkili olmaktadýr. Dolayýsiyle Crohn hastalýðýný tedavi ederken hastalýðýn bu doðal seyiri akýlda tutulmalýdýr. Dolayýsýyla anti tnf antikor tedavileri hastalýðýn daha erken devrelerinde kullanýlmalý geç evrelerde ise daha az etkili olacaðý bilinmelidir.

Örnek vakada anlatýldýðý üzere 12. Ayda hastada yakýnmalar çýktýktan sonra kontrol enterografi çekildiðinde neoterminal ileumda aftöz ülserasyonlar görülüyor, fistül yok, striktür yok. Bu vakada tedavinin 12. Ayýnda tedaviye cevap vermemesinin sebebi olarak non inflamatuar nedenler ekarte edildiði için yapýlmasý gereken adýmlarý þunlardan hangisi olmalýdýr.

infliximab dozu arttýrýlýr aradaki interval süre altý haftaya indirilebilir.

adalimumab veya certolizumab a geçirebilir.

Ýnfliximab antikorlarý ve infliximab düzeyi kontrol edilir.

Cerrahi tedavi önerilir.

Doðru cevap infliximab antikorlarý ve infliximab düzeylerinin kontrol edilmesidir.

Ýnfiximab için Ticari olarak bu mümkündür. Ancak, adalimumab, sertolizumab ve Natalizumab gibi biyolojik ajanlar için antikor testi henüz mevcut deðildir.

Ýnfiximab antikorlarý tipik olarak son infüzyondan bir ay sonra ölçülmelidir.

Ýnfiximab seviyesi normal iken ve antikor yok iken

hastada inflamasyon dökümente ediliyor ise bu durumda bu infiximab a karþý cevap olmadýðý anlamýna gelir. Dolayýsýyla doz arttýrmanýn veya süreyi kýsaltmanýn veya ayný þekilde baþka bir anti tnf antikoruna geçmenin bir katkýsý olmayacaktýr.

Bunun yerine biyolojik tedavilerin diðer gruplarýna, örneðin anti integrin grubuna ismen Natalizumab gibi bir ajana geçmek düþünülmelidir.

Ýnfiximab seviyesi düþük veya yok antikor var ise

baþka bir anti tnf antikoruna adalimumab veya sertolizumab a geçirebilir çünkü infiximaba karþý antikorlar, diðer anti tnf ajanlarýna karþý kros reaksiyon vermezler.

Ýnfiximab a karþý antikor yok ancak infiximab seviyesi 12 mikrogram/ml altýnda ise

dozun artýrmasý gerekir veya sürenin kýsaltýlmasý gerekir.

Natalizumab

anti integrin antikorudur. Ýntegrinler, lökositlerin vasküler endotelyal yüzeye baðlanmasý için ve buradan lamina propriya içerisine geçiþ açýsýndan gerekli olan moleküllerdir. Gastrointestinal traktus da inflamasyonu azaltýrlar ancak ayný zamanda enfeksiyonla mücadeleyi de azaltacaklardýr. Natalizumab sadece gastrointestinal sisteme yönelik deðildir. Ayný þekilde santral sinir sisteminde lökosit migrasyonunu da bloke etmektedir. Bu özelliði nedeniyle Crohn Hastalýðý hastalýðýnda olduðu kadar multipl skleroz hastalýðýnda tedavide etkilidir. Ancak bununla birlikte progresif multifokal lokal ensefalopati (PML) geliþimine sebep olabilmektedir. PML nedeni ile ilacýn kullanýmý sýnýrlý kalmýþtýr, ilk çýktýktan bir süre sonra bu yan etki nedeniyle marketten kaldýrýldýktan bir süre sonra tekrar etkinliði nedeniyle yeniden kullanýlmaya baþlanmýþtýr. 2008 yýlýnda Crohn Hastalýðý açýsýndan onaylanmýþtýr.

Crohn Hastalýðý hastalýðýnda monoterapi olarak anti tnf naive hastalarda veya anti tnf baþarýsýz kalan hastalarda kullanýlabilmektedir.

Natalizumab kullanýlmadan önce dikkat edilmesi gereken husus þudur.

JC virüsü antikoru olan kiþilerde beyinde PML geliþimine neden olmaktadýr. JC virüsü antikoru pozitif olanlarda 11/1000 oranýnda oluþur , antikor negatif olanlarda bu oran 0,9/1000 oranýnda görülmektedir.

Dolayýsýyla JC virüs antikoru negatif olanlarda tedavi önerilir pozitif olanlarda ise önerilmez.

Biyolojik tedavilerin kesilmesi, tedavinin sonlandýrýlmasý nasýl olmalýdýr?

Tedavi sýrasýnda steroide ihtiyaç duymaksýzýn endoskopik olarak mukozanýn ve aftöz ülserlerin tamamen iyileþmesi gösterildiði takdirde biyolojik ajanlar kesilebilir. Bu duruma gelen hastalarda, dört yýllýk takiplerde tekrarlamanýn olmadýðý veya çok az olduðu gösterilmiþtir.

Dolayýsýyla karar verdirici nokta olarak, mukozada iyileþmesinin ve steroide ihtiyacýn kalkmasý söylenebilir.

Biyolojik tedavileri kullanýrken nelere dikkat etmek gerekir? Yan etki ve komplikasyonlarý var mýdýr?

Crohn hastalarýnda biyolojik tedaviye baþlamadan önce latent tüberküloz ve kronik Hepatit B enfeksiyonu olmadýðýnýn gösterilmesi gerekir. Diðer bir deyiþle hastalarda latent tüberküloz olanlar ve kronik Hepatit B hastalýðý olan kiþilere bu biyolojik tedaviler verilmemelidir. Biyolojik tedavilerde uyarýlar göz önüne aldýðýnda enfeksiyonlar Hepatit B reaktivasyonu, lenfoma, PML ensefalopati geliþmesi ilacýn kesilmesini gerektirir.

Rölatif kontra endikasyonlar arasýnda hiper sensitivite reaksiyonlarý, tedavi edilmemiþ latent tüberküloz, daha öncesinde demyeline edeci hastalýk olmasý, orta ve ileri konjestif kalp yetmezliði olmasý sayýlabilir.

Biyolojik tedavi baþlanan hastalarýn % 0,5 inde latent tüberküloz reaktivasyonu olabilmektedir. Çoðunluðu ekstra pulmoner ve %24 ü dissemine þekilde tüberküloz geliþimi olabilmektedir.

Hastalardan pozitif PPD testi olanlarýnda ideal olarak tedaviden önce 9 ay veya enazýndan biyolojik tedaviye baþlamadan önce iki ay öncesinden INH (isoniazid) tedavisi verilmelidir.

Kronik aktif Hepatit B ye baðlý hepatik yetmezlik bildirildiðinden dolayý bu tip hastalarda da biyolojik tedavi baþlamadan önce nükleotid ve nükleozid analoglarýyla Hepatit B nin tedavi edilmesi ve kontrol altýna alýnmasý gerekir.

HBs antijen negatif ve anti HBs negatif olan kiþilerde ise biyolojik tedavi öncesinde aþýlama yapýlmasý uygun olur.

Biyolojik tedavi alan kiþilerde yýlda 100 Pnömosistis pnömonisi vakasý geliþtiði rapor edilmektedir. Bunlar da profilaksisi önerilir ancak gerekli deðildir.

Epstein - Barr (EBV) virüsüne baðlý lenfomalar tiyopürin veya biyolojik ajan kullananlarda görülebilmektedir ve bunlar da risk artýþý söz konusudur. Kombinasyon tedavilerinde bu durum hepatosplenik T-cell lenfomasý þeklinde karþýmýza çýkabilmektedir. Genç hastalarda ortama 22 yaþ düzeyinde görülebilmektedir. Median yaþam süresi sekiz aydýr.

Crohn Hastalýðý açýsýndan kombinasyon tedavileri daha etkin olmakla birlikte yan etki riskinin daha yüksek olduðu da bilinir. Bu nedenle biyolojik tedaviler baþladýðýnda tiyopürinlerin kesilmesi deðerlendirilebilir ancak gerekli deðildir.

Ýlgili Kelimeler Listesi: crohn hastalýðý, crohn hastalýðý tanýsý, crohn hastalýðý ilaçlarý, crohn hastalýðý tedavisi, crohn hastalýðýnda cerrahi tedavi, infiliximab, biyolojik ilaçlar, azothiopurin, kortizon tedavisi, ibd, inflamtuvar barsak hastalýklarý, kolonoskopi videolarý

Not: Aþaðýdaki mavi linklerden ilgili kelimeler için tek týkla site içi arama yapabilirsiniz..